《暗黑破坏神：不朽》的故事设定在《暗黑破坏神®II：毁灭之王®》和《暗黑破坏神III®》之间。世界之石已经破碎，但它被污染的碎片中仍然蕴含着强大的力量。迪亚波罗的爪牙们想要利用这股力量来复活恐惧之王。人们以为大天使泰瑞尔已死，独自面对泰瑞尔的行为所造成的后果。被污染的世界之石的碎片腐化了大地，招来了远古的恶魔，他们也在收集世界之石的力量，想要用它来控制人类。